文章标题
《糖尿病相关睡眠碎片化通过SIRT1依赖的NADPH氧化酶4表观遗传调控损害肝脏与心脏功能》
《Diabetes-associated sleep fragmentation impairs liver and heart function via SIRT1-dependent epigenetic modulation of NADPH oxidase 4》
文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40370565/
文章发表情况介绍
该文章由山东大学护理与康复学院硕士研究生郭远方、博士研究生王洁为共同第一作者，博士生导师顾俊莲教授为唯一通讯作者的老年与慢病护理研究团队于2025年3月在Acta Pharmaceutica Sinica B（影响因子：15.19；中科院分区：1区）期刊上发表。
第一部分：文章内容解读
研究背景
尽管2型糖尿病（T2DM）患者普遍存在睡眠碎片化（SF）问题，但其导致心血管损伤的具体分子机制尚不明确。研究表明，SF通过破坏昼夜节律引发肝脏代谢紊乱，促进非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发展，而NAFLD本身是心血管疾病的独立风险因素。现有研究提示，表观遗传修饰和氧化应激可能是其中的关键机制，肝脏NADPH氧化酶（NOX）家族在介导氧化损伤与炎症反应中扮演核心角色。然而，SF如何通过调控特定NOX亚型诱发肝脏损伤并最终导致心血管并发症，仍是亟待阐明的问题。揭示这一机制对于开发针对性的治疗策略具有重要意义。
研究方法
本研究使用T2DM小鼠模型，通过机械性睡眠干扰模拟SF，并进行睡眠恢复（SR）实验。利用AAV8载体递送系统实现肝脏特异性Nox4敲低或Sirt1过表达。同时，采用NOX4抑制剂（GLX351322）和SIRT1激活剂（白藜芦醇）进行药理学干预。通过组织病理学染色（包括H&E、油红O、天狼星红、Masson染色）评估肝脏和心脏的病理形态改变，并利用超声心动图评估心脏功能。应用Western blot和RT-qPCR检测关键蛋白及基因的表达水平。采用染色质免疫沉淀技术分析组蛋白修饰在Nox4启动子区的富集程度。利用流式细胞术分析外周血免疫细胞的变化。
研究结果
研究发现，SF可诱发肝脏脂肪变性、氧化损伤与炎症反应，且上述病理改变在SR后仍持续存在，呈现出显著的“损伤记忆”效应。与此同时，心脏出现纤维化及收缩功能下降，且难以通过SR完全逆转。机制研究表明，SF可持续上调肝脏中NOX4的表达，促进活性氧生成并加剧炎症反应。值得注意的是，肝脏特异性敲低Nox4或应用NOX4抑制剂GLX351322可显著改善肝损伤与心功能障碍。
进一步机制研究表明，SF通过增加Nox4启动子区组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac）水平，持续激活其转录。该表观遗传调控与去乙酰化酶SIRT1的功能密切相关：SF导致肝脏SIRT1表达持续下降，削弱其对H3K27的去乙酰化能力，从而正向调控Nox4转录。深入机制揭示，SF通过抑制BMAL1的表达，阻断其对Sirt1启动子的直接结合与转录激活。
重要的是，肝脏特异性过表达Sirt1或使用SIRT1激动剂白藜芦醇进行干预，能够通过降低Nox4启动子区组蛋白H3K27ac的水平来抑制NOX4的表达，最终显著减轻SF诱导的肝脏与心脏病理损伤。
研究结论
本研究阐明，糖尿病相关的SF通过抑制BMAL1，下调去乙酰化酶SIRT1的表达，进而导致Nox4启动子区H3K27ac水平升高，持续激活NOX4表达，引发肝脏氧化应激与炎症，最终损害心脏结构与功能。干预研究证实，靶向激活SIRT1或抑制NOX4可有效改善由此引发的肝心损伤。综上所述，靶向“BMAL1-SIRT1- NOX4”信号通路为缓解糖尿病合并睡眠障碍所致的肝心损伤提供了新的治疗策略。
第二部分：第一作者、通讯作者简介
第一作者
郭远方，山东大学护理与康复学院2019级硕士研究生，主要研究方向为老年与慢病护理，目前以第一或共同第一作者身份发表SCI论文**篇。
第一作者
王洁，山东大学护理与康复学院2022级博士研究生，主要研究方向为老年与慢病护理，目前以第一或共同第一作者身份发表SCI论文7篇，其中包含3篇中科院一区论文。
通讯作者
顾俊莲，山东大学教授，博士研究生导师，山东省泰山学者青年专家，山东大学齐鲁青年学者第一层次。研究方向为老年及慢性病康复机制与治疗护理策略。主持国家自然科学基金项目2项，并牵头多项省部级人才计划及自然科学基金面上项目。以通讯作者或第一作者在Science和Cell子刊等中科院1区Top期刊发表SCI论文30余篇。担任Nature Communications、Acta Pharmaceutica Sinica B、Theranostics等期刊青年编委和审稿人。荣获省部级自然科学学术成果一等奖、二等奖，APS杰出青年研究奖等荣誉，并获国家发明专利2项授权。
